GLP-1 (glucagon-like peptide-1) to hormon peptydowy, który odgrywa kluczową rolę w regulacji metabolizmu glukozy i apetytu. Zanim zagłębimy się w szczegóły jego działania, warto zrozumieć podstawowe informacje na temat tej ważnej substancji wytwarzanej przez nasz organizm. GLP-1 jest częścią większej rodziny hormonów inkretynowych, które są uwalniane w odpowiedzi na spożycie pokarmu i pomagają regulować poziom cukru we krwi.
Definicja i funkcja peptydu glukagonopodobnego (GLP-1)
GLP-1, czyli peptyd glukagonopodobny-1, jest hormonem inkretynowym składającym się z 30 lub 31 aminokwasów, wydzielanym głównie przez komórki L jelita cienkiego i okrężnicy w odpowiedzi na obecność składników odżywczych, szczególnie węglowodanów i tłuszczów, w przewodzie pokarmowym. Nazwa „glukagonopodobny” wynika z faktu, że GLP-1 pochodzi z tego samego genu co glukagon, ale podlega odmiennemu procesowi obróbki potranslacyjnej.
Pod względem strukturalnym GLP-1 występuje w dwóch głównych formach: GLP-1 (7-36) amidu, który stanowi około 80% krążącego GLP-1, oraz GLP-1 (7-37). Naturalny GLP-1 ma bardzo krótki okres półtrwania, wynoszący zaledwie 1,5-2 minuty, ponieważ jest szybko rozkładany przez enzym o nazwie dipeptydylopeptydaza IV (DPP-IV). Ta krótkotrwałość naturalnego GLP-1 stanowiła wyzwanie dla badaczy poszukujących możliwości wykorzystania tego hormonu w celach terapeutycznych.
GLP-1 wykazuje swoje działanie poprzez wiązanie się ze specyficznym receptorem błonowym sprzężonym z białkiem G, znanym jako receptor GLP-1. Receptory te znajdują się w różnych tkankach, w tym w komórkach beta trzustki, mózgu, sercu, nerkach i przewodzie pokarmowym, co tłumaczy szeroki zakres efektów fizjologicznych GLP-1.
Agoniści receptora GLP-1
Zrozumienie funkcji GLP-1 w organizmie doprowadziło do rozwoju klasy leków znanych jako agoniści receptora GLP-1, które zrewolucjonizowały leczenie cukrzycy typu 2 i otyłości. Te innowacyjne terapie naśladują działanie naturalnego hormonu, ale z istotną przewagą w postaci znacznie dłuższego czasu działania. Przyjrzyjmy się bliżej mechanizmowi działania tych leków i ich ewolucji na rynku farmaceutycznym.
Czym są agoniści GLP-1 i jak działają?
Agoniści receptora GLP-1 to klasa leków, które naśladują działanie naturalnego hormonu GLP-1, ale są zmodyfikowane tak, aby były odporne na rozkład przez enzym DPP-IV, co znacznie wydłuża ich czas działania w organizmie. Te leki wiążą się z receptorami GLP-1 w różnych tkankach, aktywując te same szlaki sygnałowe co endogenny hormon, ale z większą intensywnością i trwałością.
Mechanizm działania agonistów receptora GLP-1 jest wielokierunkowy i obejmuje kilka kluczowych efektów terapeutycznych:
Zwiększenie wydzielania insuliny w sposób zależny od glukozy – podobnie jak naturalny GLP-1, agoniści pobudzają komórki beta trzustki do produkcji insuliny tylko wtedy, gdy poziom glukozy we krwi jest podwyższony, co minimalizuje ryzyko hipoglikemii.
Hamowanie wydzielania glukagonu – poprzez zmniejszenie produkcji glukagonu, agoniści GLP-1 ograniczają wytwarzanie glukozy przez wątrobę, co przyczynia się do obniżenia poziomu cukru we krwi.
Spowolnienie opróżniania żołądka – ten efekt pomaga zmniejszyć poposiłkowe skoki poziomu glukozy i przyczynia się do uczucia sytości.
Zmniejszenie apetytu i spożycia pokarmu – działając na ośrodki w mózgu odpowiedzialne za regulację apetytu, agoniści GLP-1 zmniejszają uczucie głodu i zwiększają uczucie sytości, co prowadzi do zmniejszenia spożycia kalorii i utraty wagi.
Poprawa funkcji komórek beta trzustki – długoterminowe badania sugerują, że agoniści GLP-1 mogą poprawiać funkcję komórek beta i potencjalnie spowalniać progresję cukrzycy typu 2.
Obecne na rynku agoniści receptora GLP-1 różnią się pod względem struktury chemicznej, częstotliwości podawania (od dwóch razy dziennie do raz w tygodniu) oraz profilu działań niepożądanych. Do najczęściej występujących skutków ubocznych należą nudności, wymioty i biegunka, które zwykle ustępują z czasem. Warto zauważyć, że dostępne są również preparaty łączące agonistów GLP-1 z insuliną, co oferuje synergistyczny efekt w leczeniu cukrzycy typu 2.
Historia zatwierdzenia przez FDA
Historia agonistów receptora GLP-1 jako leków jest fascynującym przykładem, jak odkrycia naukowe przekładają się na przełomowe terapie. Pierwszym krokiem milowym na tej drodze było odkrycie eksendyny-4, peptydu występującego w ślinie jadowitej jaszczurki z gatunku Heloderma suspectum (gila monstrum), który wykazuje podobieństwo strukturalne do GLP-1, ale jest odporny na degradację przez DPP-IV.
Pierwszy agonista receptora GLP-1, eksenatyd (Byetta), został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w 2005 roku do leczenia cukrzycy typu 2. Lek ten, bazujący na strukturze eksendyny-4, był podawany dwa razy dziennie w formie iniekcji podskórnych. W 2012 roku FDA zatwierdziła wersję eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu (Bydureon), która wymagała tylko jednej iniekcji tygodniowo.
Kolejnym kamieniem milowym było zatwierdzenie liraglutydu (Victoza) w 2010 roku, pierwszego analogu ludzkiego GLP-1 z wydłużonym czasem działania, który wymagał tylko jednej iniekcji dziennie. W 2014 roku FDA zatwierdziła dulaglutyd (Trulicity), agonistę GLP-1 podawanego raz w tygodniu.
Przełomowym momentem w historii tych leków było rozszerzenie ich zastosowania poza cukrzycę typu 2, kiedy w 2014 roku FDA zatwierdziła większą dawkę liraglutydu (Saxenda) do leczenia otyłości. W 2017 roku FDA zatwierdziła semaglutyd (Ozempic) do leczenia cukrzycy typu 2, a w 2021 roku jego formę doustną (Rybelsus) – pierwszy doustny agonista GLP-1. W tym samym roku wyższa dawka semaglutydu (Wegovy) została zatwierdzona do leczenia otyłości.
Warto zauważyć, że oprócz zatwierdzeń FDA, agoniści GLP-1 otrzymali również pozytywne rekomendacje od europejskiej Europejskiej Agencji Leków (EMA) oraz innych organów regulacyjnych na całym świecie. Proces zatwierdzania tych leków obejmował rozległe badania kliniczne, które nie tylko potwierdziły ich skuteczność w kontrolowaniu poziomu glukozy we krwi, ale również wykazały dodatkowe korzyści, takie jak utrata masy ciała i zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego.